Mikrobiel symbiose og immunitet

Clostridium difficile fra afføringsprøve Fotokredit: CDC Folkesundhedsbilledbibliotek

den menneskelige mave-tarmkanal (GI-kanal) består af munden, svælget, spiserøret, maven, tyndtarmen og tyktarmen og er et 9 meter langt kontinuerligt rør; det største kropsoverfladeareal udsat for det ydre miljø. Tarmen tilbyder næringsstoffer og beskyttelse til mikrober, så de kan trives med et tarmmikrobielt samfund af 1014 gavnlige og patogene bakterier, arkæer, vira og eukaryoter. Til gengæld udfører mange af disse mikrober vigtige funktioner for værten, herunder nedbrydning af fiber og produktion af vitaminer, hvor tarmmikrober har mindst en rolle i produktionen af vitaminer som A, B2, B3, B5, B12, C, D og K.

i den menneskelige tarm kommer immunsystemet i kontakt med et stort antal fremmede mikrober, både gavnlige og patogene. Immunsystemet er i stand til at beskytte værten mod disse patogene mikrober uden at starte unødvendige og skadelige immunresponser på stimuli. Den gastrointestinale mikrobiota har en direkte effekt på den menneskelige krops immunrespons. Betydning af en regelmæssig mikrobiota er nødvendig for et sundt værtsimmunsystem, da kroppen er mere modtagelig for infektiøse og ikke-smitsomme sygdomme.

regulering af immunresponserrediger

kommensale bakterier i GI-kanalen overlever på trods af overflod af lokale immunceller. Homeostase i tarmen kræver stimulering af toll-lignende receptorer af kommensale mikrober. Når mus opdrættes under kimfrie forhold, mangler de cirkulerende antistoffer og kan ikke producere slim, antimikrobielle proteiner eller mucosale T-celler. Derudover mangler mus, der er opdrættet under kimfrie forhold, tolerance og lider ofte af overfølsomhedsreaktioner. Modning af GI-kanalen medieres af mønstergenkendelsesreceptorer (PRRs), som genkender ikke-selvpatogenassocierede molekylære mønstre (Pamp ‘ er) inklusive bakterielle cellevæskekomponenter og nukleinsyrer. Disse data antyder, at kommensale mikrober hjælper med tarmhomeostase og udvikling af immunsystemet.

for at forhindre konstant aktivering af immunceller og resulterende betændelse har værter og bakterier udviklet sig til at opretholde tarmhomeostase og udvikling af immunsystemet. For eksempel producerer de humane symbiont Bacteroides fragilis polysaccharid a (PSA), som binder til toll-lignende receptor 2 (TLR-2) på CD4+ T-celler. Mens TLR2-signalering kan aktivere clearance af peptider, inducerer PSA et antiinflammatorisk respons, når det binder til TLR2 på CD4+ T-celler. Gennem TLR2-binding undertrykker PSA proinflammatoriske Th17-reaktioner, fremmer tolerance og etablerer commensal tarmkolonisering.

kommensale tarmmikrober skaber en række metabolitter, der binder arylcarbonhydridreceptorer (AHR). AHR er en ligand-inducerbar transkriptionsfaktor, der findes i immun-og epitelceller, og binding af AHR er nødvendig for normal immunaktivering, da manglen på AHR-binding har vist sig at forårsage overaktivering af immunceller. Disse mikrobielle metabolitter er afgørende for at beskytte værten mod unødvendig betændelse i tarmen.

udvikling af isolerede lymfoide vævrediger

mikrober udløser udvikling af isolerede lymfoide follikler i tyndtarmen hos mennesker og mus, som er steder med slimhindeimmunrespons. Isolerede lymfoide follikler (Ilf ‘ er) samler antigener gennem M-celler, udvikler germinale centre og indeholder mange B-celler. Gramnegative kommensale bakterier udløser udviklingen af inducerbare lymfoide follikler ved at frigive peptidogylcans indeholdende diaminopimelinsyre under celledeling. Peptidoglycanerne binder til NOD1-receptoren på tarmepitelceller. Som et resultat udtrykker tarmepitelcellerne kemokinligand 20 (CCL20) og Beta defensin 3. CCL20 og Beta-defensin 3 aktiverer celler, som formidler udviklingen af isolerede lymfoide væv, herunder lymfoide vævsinducerceller og lymfoide vævsarrangørceller.

derudover er der andre mekanismer, hvormed kommensaler fremmer modning af isolerede lymfoide follikler. For eksempel binder commensal bakterieprodukter til TLR2 og TLR4, hvilket resulterer i NF-kB-medieret transkription af TNF, hvilket er nødvendigt til modning af modne isolerede lymfoide follikler.

beskyttelse mod patogenerredit

mikrober kan forhindre vækst af skadelige patogener ved at ændre pH, forbruge næringsstoffer, der kræves til patogenoverlevelse, og udskille toksiner og antistoffer, der hæmmer vækst af patogener.

Immunoglobulin AEdit

IgA forhindrer indtrængen og kolonisering af patogene bakterier i tarmen. Det kan findes som en monomer, dimer eller tetramer, der gør det muligt at binde flere antigener samtidigt. IgA dækker patogene bakterielle og virale overflader (immun udelukkelse), forhindrer kolonisering ved at blokere deres tilknytning til slimhindeceller og kan også neutralisere PAMPs. IgA fremmer udviklingen af Th17 og RÆVP3+ regulatoriske T-celler. I betragtning af dets kritiske funktion i GI-kanalen er antallet af IgA-udskillende plasmaceller i jejunum større end den samlede plasmacellepopulation i knoglemarv, lymfe og milt kombineret.

mikrobiota-afledte signaler rekrutterer IgA-udskillende plasmaceller til slimhindesteder. For eksempel fagocytoseres bakterier på de apikale overflader af epitelceller af dendritiske celler placeret under Peyers pletter og i lamina propria, hvilket i sidste ende fører til differentiering af B-celler i plasmaceller, der udskiller IgA, der er specifik for tarmbakterier. Mikrobiota-afledte signals rolle i rekruttering af IgA-udskillende plasmaceller blev bekræftet i forsøg med antibiotikabehandlede specifikke patogenfrie og MyD88 KO-mus, som har begrænsede kommensaler og nedsat evne til at reagere på kommensaler. Antallet af intestinale CD11b + IgA + plasmaceller blev reduceret i disse mus, hvilket tyder på kommensals rolle i rekruttering af IgA-udskillende plasmaceller. Baseret på dette bevis kan kommensale mikrober beskytte værten mod skadelige patogener ved at stimulere IgA-produktion.

antimikrobielle peptiderrediger

Nisin aminosyre struktur Foto Kredit: Cacattila

medlemmer af mikrobiota er i stand til at producere antimikrobielle peptider, der beskytter mennesker mod overdreven tarmbetændelse og mikrobielle associerede sygdomme. Forskellige kommensaler (primært Gram-positive bakterier) udskiller bakteriociner, peptider, der binder til receptorer på nært beslægtede målceller og danner iongennemtrængelige kanaler og porer i cellevæggen. Den resulterende udstrømning af metabolitter og celleindhold og spredning af iongradienter forårsager bakteriecelledød. Imidlertid kan bakteriociner også inducere død ved translokation i det periplasmiske rum og spaltning af DNA ikke-specifikt (colicin E2), inaktivering af ribosomet (colicin E3), inhibering af syntese af peptidoglycan, en hovedkomponent i bakteriecellevæggen (colicin M).

bakteriociner har et enormt potentiale til at behandle menneskers sygdom. For eksempel kan diarre hos mennesker være forårsaget af en række faktorer, men er ofte forårsaget af bakterier såsom Clostridium difficile. Microbispora stamme ATCC PTA – 5024 udskiller bacteriocin microbisporicin, som dræber Clostridia ved at målrette prostaglandinsyntese. Derudover er bakteriociner særligt lovende på grund af deres forskel i mekanismer end antibiotika, hvilket betyder, at mange antibiotikaresistente bakterier ikke er resistente over for disse bakteriociner. For eksempel in vitro vækst af methicillinresistent S. aureus (MRSA) blev hæmmet af bakteriocin nisin a, produceret af Lactococcus lactis. Nisin a hæmmer methicillinresistent S. aureus ved at binde til forløberen til bakteriecellevægssyntese, lipid II. dette forhindrer evnen til at syntetisere cellevæggen, hvilket resulterer i øget membranpermeabilitet, forstyrrelse af elektrokemiske gradienter og mulig død.

befæstning fucoseEdit

tarmepitelet hos mennesker forstærkes med kulhydrater som fucose udtrykt på den apikale overflade af epitelceller. Bacteroides thetaiotaomicron, en bakterieart i ileum og kolon, stimulerer genet, der koder for fucose, Fut2, i tarmepitelceller. I denne mutualistiske interaktion er tarmepitelbarrieren befæstet, og mennesker er beskyttet mod invasion af destruktive mikrober, mens B. thetaiotaomicron fordele på grund af det kan bruge fucose til energiproduktion og dets rolle i bakteriel genregulering.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.