Simbiosis microbiana e inmunidad

Clostridium difficile de la muestra de heces Crédito de foto: Biblioteca de Imágenes de Salud Pública de los CDC

El tracto gastrointestinal humano (tracto gastrointestinal) consiste en la boca, la faringe, el esófago, el estómago, el intestino delgado y el intestino grueso, y es un tubo continuo de 9 metros de largo; el área de superficie corporal más grande expuesta al ambiente externo. El intestino ofrece nutrientes y protección a los microbios, lo que les permite prosperar con una comunidad microbiana intestinal de 1014 bacterias beneficiosas y patógenas, arqueas, virus y eucariotas. A cambio, muchos de estos microbios completan funciones importantes para el huésped, incluida la descomposición de la fibra y la producción de vitaminas, donde los microbios intestinales tienen al menos un papel en la producción de vitaminas como A, B2, B3, B5, B12, C, D y K.

En el intestino humano, el sistema inmunitario entra en contacto con un gran número de microbios extraños, tanto beneficiosos como patógenos. El sistema inmune es capaz de proteger al huésped de estos microbios patógenos sin iniciar respuestas inmunes innecesarias y dañinas a los estímulos. La microbiota gastrointestinal tiene un efecto directo en las respuestas inmunitarias del cuerpo humano. lo que significa que una microbiota regular es necesaria para un sistema inmunitario sano del huésped, ya que el cuerpo es más susceptible a enfermedades infecciosas y no infecciosas.

Regulación de las respuestas inmunesedItar

Las bacterias comensales en el tracto gastrointestinal sobreviven a pesar de la abundancia de células inmunitarias locales. La homeostasis en el intestino requiere la estimulación de receptores similares a toll por parte de microbios comensales. Cuando los ratones se crían en condiciones libres de gérmenes, carecen de anticuerpos circulantes y no pueden producir moco, proteínas antimicrobianas ni células T de la mucosa. Además, los ratones criados en condiciones libres de gérmenes carecen de tolerancia y a menudo sufren reacciones de hipersensibilidad. La maduración del tracto GASTROINTESTINAL está mediada por receptores de reconocimiento de patrones (PRRs), que reconocen el no-yo patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs), incluyendo la pared celular bacteriana y componentes de los ácidos nucleicos. Estos datos sugieren que los microbios comensales ayudan en la homeostasis intestinal y el desarrollo del sistema inmunitario.

Para prevenir la activación constante de las células inmunitarias y la inflamación resultante, los huéspedes y las bacterias han evolucionado para mantener la homeostasis intestinal y el desarrollo del sistema inmunitario. Por ejemplo, el simbionte humano Bacteroides fragilis produce polisacárido A (PSA), que se une al receptor tipo toll 2 (TLR-2) en las células T CD4+. Mientras que la señalización de TLR2 puede activar el aclaramiento de péptidos, el PSA induce una respuesta antiinflamatoria cuando se une a TLR2 en las células T CD4+. A través de la unión a TLR2, el PSA suprime las respuestas proinflamatorias TH17, promueve la tolerancia y establece la colonización intestinal comensal.

Los microbios comensales intestinales crean una variedad de metabolitos que se unen a los receptores de hidrocarburos arílicos (AHR). La AHR es un factor de transcripción inducible por ligandos que se encuentra en las células inmunes y epiteliales y la unión de la AHR es necesaria para la activación inmunitaria normal, ya que se ha demostrado que la falta de unión a la AHR causa una sobre activación de las células inmunes. Estos metabolitos microbianos son cruciales para proteger al huésped de una inflamación innecesaria en el intestino.

Desarrollo de tejidos linfoides aisladoseditar

Los microbios desencadenan el desarrollo de folículos linfoides aislados en el intestino delgado de humanos y ratones, que son sitios de respuesta inmunitaria de la mucosa. Los folículos linfoides aislados (ILF) recogen antígenos a través de las células M, desarrollan centros germinales y contienen muchas células B. Las bacterias comensales gramnegativas desencadenan el desarrollo de folículos linfoides inducibles al liberar peptidogílcanos que contienen ácido diaminopimélico durante la división celular. Los peptidoglicanos se unen al receptor NOD1 en las células epiteliales intestinales. Como resultado, las células epiteliales intestinales expresan el ligando quimiocina 20 (CCL20) y la Beta defensina 3. La CCL20 y la Beta-defensina 3 activan las células que median el desarrollo de tejidos linfoides aislados, incluidas las células inductoras de tejido linfoide y las células organizadoras de tejido linfoide.

Además, hay otros mecanismos por los cuales los comensales promueven la maduración de folículos linfoides aislados. Por ejemplo, los productos de bacterias comensales se unen a TLR2 y TLR4, lo que resulta en la transcripción mediada por NF-kB del TNF, que se requiere para la maduración de folículos linfoides aislados maduros.

Protección contra patógenos.

Los microbios pueden prevenir el crecimiento de patógenos dañinos alterando el pH, consumiendo los nutrientes necesarios para la supervivencia de patógenos y secretando toxinas y anticuerpos que inhiben el crecimiento de patógenos.

Inmunoglobulina AEdit

La IgA previene la entrada y colonización de bacterias patógenas en el intestino. Se puede encontrar como monómero, dímero o tetrámero, lo que le permite unirse a múltiples antígenos simultáneamente. La IgA recubre las superficies bacterianas y virales patógenas (exclusión inmune), previniendo la colonización al bloquear su unión a las células de la mucosa, y también puede neutralizar las PAMPAS. La IgA promueve el desarrollo de células T reguladoras TH17 y FOXP3+. Dada su función crítica en el tracto gastrointestinal, el número de células plasmáticas secretoras de IgA en el yeyuno es mayor que la población total de células plasmáticas de la médula ósea, la linfa y el bazo combinados.

Las señales derivadas de la microbiota reclutan células plasmáticas secretoras de IgA en las mucosas. Por ejemplo, las bacterias en las superficies apicales de las células epiteliales son fagocitadas por células dendríticas ubicadas debajo de los parches de peyer y en la lámina propia, lo que en última instancia conduce a la diferenciación de las células B en células plasmáticas que secretan IgA específicas para bacterias intestinales. El papel de las señales derivadas de la microbiota en el reclutamiento de células plasmáticas secretoras de IgA se confirmó en experimentos con ratones MyD88 KO y ratones libres de patógenos específicos tratados con antibióticos, que tienen comensales limitados y una menor capacidad de responder a comensales. El número de células plasmáticas CD11b+ IgA+ intestinales se redujo en estos ratones, lo que sugiere el papel de los comensales en el reclutamiento de células plasmáticas secretoras de IgA. Con base en esta evidencia, los microbios comensales pueden proteger al huésped de patógenos dañinos al estimular la producción de IgA.

Péptidos antimicrobialeseditar

Estructura de aminoácidos de nisina Crédito de la foto: Cacattila

Los miembros de la microbiota son capaces de producir péptidos antimicrobianos, protegiendo a los seres humanos de la inflamación intestinal excesiva y de las enfermedades microbianas asociadas. Varios comensales (principalmente bacterias grampositivas) secretan bacteriocinas, péptidos que se unen a receptores en células diana estrechamente relacionadas, formando canales y poros permeables a los iones en la pared celular. El flujo resultante de metabolitos y contenido celular y la disipación de gradientes iónicos causan la muerte celular bacteriana. Sin embargo, las bacteriocinas también pueden inducir la muerte al translocarse en el espacio periplásmico y escindir el ADN de forma no específica (colicina E2), inactivar el ribosoma (colicina E3), inhibir la síntesis de peptidoglicano, un componente principal de la pared celular bacteriana (colicina M).

Las bacteriocinas tienen un inmenso potencial para tratar enfermedades humanas. Por ejemplo, la diarrea en los seres humanos puede ser causada por una variedad de factores, pero a menudo es causada por bacterias como Clostridium difficile. La cepa de microbispora ATCC PTA-5024 segrega la microbisporicina bacteriocina, que mata los clostridios al dirigirse a la síntesis de prostaglandinas. Además, las bacteriocinas son particularmente prometedoras debido a su diferencia en mecanismos que los antibióticos, lo que significa que muchas bacterias resistentes a los antibióticos no son resistentes a estas bacteriocinas. Por ejemplo, el crecimiento in vitro de S resistentes a la meticilina. aureus (SARM) fue inhibido por la bacteriocina nisina A, producida por Lactococcus lactis. La nisina A inhibe el S. aureus resistente a la meticilina al unirse al precursor de la síntesis de la pared celular bacteriana, el lípido II. Esto dificulta la capacidad de sintetizar la pared celular, lo que resulta en un aumento de la permeabilidad de la membrana, la interrupción de los gradientes electroquímicos y la posible muerte.

Fortificación Fucoseditar

El epitelio intestinal en los seres humanos está reforzado con carbohidratos como la fucosa expresada en la superficie apical de las células epiteliales. Bacteroides thetaiotaomicron, una especie bacteriana en el íleon y el colon, estimula el gen que codifica la fucosa, Fut2, en las células epiteliales intestinales. En esta interacción mutualista, la barrera epitelial intestinal se fortifica y los seres humanos están protegidos contra la invasión de microbios destructivos, mientras que B. thetaiotaomicron se beneficia debido a que puede usar fucosa para la producción de energía y su papel en la regulación de los genes bacterianos.

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