Mikrobien symbioosi ja immuniteetti

Clostridium difficile ulostenäytteestä Photo Credit: CDC Public Health Image Library

ihmisen ruoansulatuskanava (GI-ruoansulatuskanava) koostuu suusta, nielusta, ruokatorvesta, mahalaukusta, ohutsuolesta ja paksusuolesta, ja se on 9 metrin pituinen yhtäjaksoinen putki; suurin kehon pinta-ala altistuu ulkoiselle ympäristölle. Suolisto tarjoaa ravinteita ja suojaa mikrobeille, jolloin ne voivat menestyä suoliston mikrobiyhteisössä, jossa on 1014 hyödyllistä ja patogeenistä bakteeria, arkeoneja, viruksia ja eukaryootteja. Vastapalveluksena monet näistä mikrobeista suorittavat isännälle tärkeitä tehtäviä, kuten kuidun pilkkoutumisen ja vitamiinien tuotannon, jossa suolistomikrobeilla on vähintään rooli vitamiinien, kuten A, B2, B3, B5, B12, C, D ja K.

ihmisen suolistossa immuunijärjestelmä joutuu kosketuksiin lukuisten vieraiden mikrobien kanssa, jotka ovat sekä hyödyllisiä että patogeenisiä. Immuunijärjestelmä pystyy suojelemaan isäntää näiltä patogeenisiltä mikrobeilta aloittamatta tarpeettomia ja haitallisia immuunivasteita ärsykkeisiin. Ruoansulatuskanavan mikrobisto vaikuttaa suoraan ihmisen elimistön immuunivasteeseen. eli säännöllinen mikrobisto on välttämätön terveelle isäntäimmuniteetille, koska keho on alttiimpi tarttuville ja ei-tarttuville taudeille.

immuunivasteen säätely

ruoansulatuskanavan vastaavat bakteerit säilyvät paikallisten immuunisolujen runsaudesta huolimatta. Homeostaasi suolistossa vaatii tietullin kaltaisten reseptorien stimulointia yhteismitallisilla mikrobeilla. Kun hiiret kasvatetaan bakteerittomissa olosuhteissa, niiltä puuttuu kiertäviä vasta-aineita, eivätkä ne pysty tuottamaan limaa, antimikrobisia proteiineja tai limakalvon T-soluja. Lisäksi bakteerittomissa olosuhteissa kasvatetuilla hiirillä ei ole sietokykyä ja ne kärsivät usein yliherkkyysreaktioista. Ruoansulatuskanavan kypsyminen välittyy hahmontunnistusreseptoreilla (PRRS), jotka tunnistavat ei-itsepatogeenisiin molekyylikuvioihin (pamps) liittyviä molekyylimalleja, mukaan lukien bakteerien soluseinän komponentit ja nukleiinihapot. Nämä tiedot viittaavat siihen, että yhteismikrobit auttavat suoliston homeostaasissa ja immuunijärjestelmän kehityksessä.

immuunisolujen jatkuvan aktivoitumisen ja siitä johtuvan tulehduksen estämiseksi isännät ja bakteerit ovat kehittyneet ylläpitämään suoliston homeostaasia ja immuunijärjestelmän kehitystä. Esimerkiksi ihmisen symbiontti Bacteroides fragilis tuottaa polysakkaridi A: ta (PSA), joka sitoutuu Tollin kaltaiseen reseptori 2: een (TLR-2) CD4+ T-soluissa. Vaikka TLR2-signalointi voi aktivoida peptidien puhdistumaa, PSA indusoi anti-inflammatorisen vasteen sitoutuessaan TLR2: een CD4+ T-soluissa. Kautta TLR2 sitoutuminen, PSA estää pro-inflammatoriset TH17 vasteet, edistää suvaitsevaisuutta ja luoda suhteellinen gut kolonisaatio.

Yhteismitalliset suolistomikrobit luovat erilaisia metaboliitteja, jotka sitovat aryylihiilivetyreseptoreita (AHR). AHR on ligandia indusoiva transkriptiotekijä, joka esiintyy immuuni-ja epiteelisoluissa, ja Ahr: n sitoutuminen on välttämätöntä normaalin immuuniaktivaation kannalta, koska AHR: n sitoutumattomuuden on osoitettu aiheuttavan immuunisolujen yliaktivoitumista. Nämä mikrobiomin aineenvaihduntatuotteet ovat ratkaisevan tärkeitä isännän suojaamisessa tarpeettomalta suolistotulehdukselta.

eristettyjen imukudoskudosten kehittyminen

mikrobit käynnistävät eristettyjen imukudoskudosten kehittymisen ihmisen ja hiiren ohutsuolessa, jossa immuunivaste on limakalvoilla. Eristetyt lymfoidin follikkelit (ILFs) keräävät antigeenejä M-solujen kautta, kehittävät itukeskuksia ja sisältävät monia B-soluja. Gramnegatiiviset yhteismitalliset bakteerit käynnistävät indusoituvien imukudosrakkuloiden kehittymisen vapauttamalla diaminopimeliinihappoa sisältäviä peptidogyylikansoja solunjakautumisen aikana. Peptidoglykaanit sitoutuvat suolen epiteelisolujen NOD1-reseptoriin. Tämän seurauksena suolen epiteelisolut ilmentävät kemokiiniligandia 20 (CCL20) ja Beetadefensiiniä 3. CCL20 ja Beetadefensiini 3 aktivoivat soluja, jotka välittävät eristettyjen imukudosten kehittymistä, mukaan lukien imukudosta indusoivat solut ja imukudosta organisoivat solut.

on myös muita mekanismeja, joilla yhteismitalliset edistävät eristettyjen imukudosrakkuloiden kypsymistä. Esimerkiksi yhteismitalliset bakteerituotteet sitoutuvat TLR2: een ja TLR4: ään, mikä johtaa NF-kB-välitteiseen TNF: n transkriptioon, jota tarvitaan kypsien eristettyjen imukudosrakkuloiden kypsymiseen.

suoja taudinaiheuttajia vastaan

mikrobit voivat estää haitallisten patogeenien kasvua muuttamalla pH: ta, kuluttamalla taudinaiheuttajien eloonjäämiseen tarvittavia ravintoaineita ja erittämällä taudinaiheuttajien kasvua estäviä toksiineja ja vasta-aineita.

immunoglobuliini AEdit

IgA estää patogeenisten bakteerien pääsyn suolistoon ja kolonisaation. Se voidaan löytää monomeerina, dimeerinä tai tetrameerinä, jolloin se pystyy sitomaan useita antigeenejä samanaikaisesti. IgA päällystää patogeeniset bakteeri-ja viruspinnat (immuunipoikkeavuus) estäen kolonisaation estämällä niiden kiinnittymisen limakalvosoluihin ja voi myös neutraloida Pampeja. IgA edistää Th17-ja FOXP3+ – säätelevien T-solujen kehitystä. IgA: ta erittävien plasmasolujen määrä jejunumissa on suurempi kuin luuytimen, imunesteen ja pernan plasmasolupopulaatio yhteensä.

Mikrobikasvustosta johdetut signaalit värittävät limakalvoille IgA: ta erittäviä plasmasoluja. Esimerkiksi epiteelisolujen apikaalisilla pinnoilla olevat bakteerit fagosytoituvat Peyerin laikkujen alla ja lamina propriassa sijaitsevissa dendriittisoluissa, mikä johtaa lopulta B-solujen erilaistumiseen plasmasoluiksi, jotka erittävät suolistobakteereille spesifistä IgA: ta. Mikrobista johdettujen signaalien rooli IgA: ta erittävien plasmasolujen värväämisessä vahvistettiin kokeissa antibiooteilla hoidetuilla spesifisillä patogeenittomilla ja MyD88 KO-hiirillä, joilla on rajallinen yhteismitallisuus ja heikentynyt kyky vastata yhteismitallisille. Näillä hiirillä suoliston CD11b+ IgA+ plasmasolujen määrä väheni, mikä viittaa yhteismitallisten rooliin IgA: ta erittävien plasmasolujen värväämisessä. Tämän näytön perusteella yhteismikrobit voivat suojata isäntää haitallisilta taudinaiheuttajilta stimuloimalla IgA-tuotantoa.

Mikrobilääkepeptidejä

Nisiini aminohappo rakenne Kuva luotto: Cacattila

mikrobiston jäsenet kykenevät tuottamaan antimikrobisia peptidejä, jotka suojaavat ihmistä liialliselta suolistotulehdukselta ja mikrobien liitännäissairauksilta. Erilaiset yhteismitalliset (pääasiassa grampositiiviset bakteerit) erittävät bakteriosiineja, peptidejä, jotka sitoutuvat lähisukuisten kohdesolujen reseptoreihin muodostaen soluseinän ioneja läpäiseviä kanavia ja huokosia. Tästä aiheutuva metaboliittien ja solujen sisällön poistuminen ja ionigradienttien häviäminen aiheuttaa bakteerisolukuoleman. Bakteriosiinit voivat kuitenkin myös aiheuttaa kuoleman translokoimalla periplasmiseen tilaan ja pilkkomalla DNA: ta epäspesifisesti (kolisiini E2), inaktivoimalla ribosomin (kolisiini E3), estämällä peptidoglykaanin synteesiä, joka on bakteerin soluseinän pääkomponentti (kolisiini M).

Bakteriosiineilla on valtava potentiaali hoitaa ihmisen sairauksia. Esimerkiksi ripuli ihmisillä voi johtua monista eri tekijöistä, mutta usein syynä ovat Clostridium difficilen kaltaiset bakteerit. Mikrobispora-kanta ATCC PTA-5024 erittää bakteriosiini-mikrobiporisiinia, joka tappaa Clostridia kohdistamalla prostaglandiinisynteesiä. Lisäksi bakteriosiinit ovat erityisen lupaavia johtuen niiden erilaisesta mekanismista kuin antibiootit eli monet antibiooteille vastustuskykyiset bakteerit eivät ole vastustuskykyisiä näille bakteriosiineille. Esimerkiksi metisilliinille resistentin S: n kasvu in vitro. Lactococcus lactisin tuottama bakteriosiini nisiini a esti aureusta (MRSA). Nisiini a estää metisilliinille vastustuskykyisen S. aureuksen sitoutumalla bakteerien soluseinän synteesin esiasteeseen, lipidi II: een.tämä estää kykyä syntetisoida soluseinää, mikä lisää kalvon läpäisevyyttä, sähkökemiallisten kaltevuuksien häiriöitä ja mahdollista kuolemaa.

linnoittautuminen fucoseEdit

ihmisen suolistoepiteeli vahvistuu hiilihydraateilla, kuten fukoosilla epiteelisolujen apikaalisella pinnalla. Bacteroides thetaiotaomikron, ileumin ja paksusuolen bakteerilaji, stimuloi fukoosia eli Fut2: ta koodaavaa geeniä suoliston epiteelisoluissa. Tässä mutualistisessa vuorovaikutuksessa suoliston epiteelieste vahvistuu ja ihmiset suojautuvat tuhoavien mikrobien hyökkäykseltä, kun taas B. thetaiotaomikron hyötyy, koska se voi käyttää fukoosia energiantuotantoon ja sen roolia bakteerien geenien säätelyssä.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.