Nephronophthisis

Évaluation initiale

Le diagnostic repose sur une suspicion clinique du trouble. Le NPHP devrait initialement faire l’objet d’une enquête non invasive.

Les principales caractéristiques comprendraient:

Histoire

  1. i)

    polyurie et polydipsie, énurésie.

  2. ii)

    Complications de l’insuffisance rénale / insuffisance rénale telles que nausées, vomissements, démangeaisons, fatigue (anémie), retard de croissance.

  3. iii)

    Antécédents familiaux d’insuffisance rénale (schéma autosomique récessif, familles consanguines)

Examen

  1. i)

    Pression artérielle

  2. ii)

    Manifestations extrarénales telles que pigmentation rétinienne, mouvements oculaires anormaux et polydactylie.

Investigations

  1. i)

    Jauge d’urine (protéinurie minimale (< 0,5 g/l) et hématurie minimale est typique).

  2. ii)

    Urine tôt le matin pour évaluer la concentration urinaire.

  3. iii)

    USS de l’abdomen et des reins pour évaluer la taille rénale, rechercher les kystes corticomédullaires, la différenciation corticomédullaire, exclure la dilatation des voies rénales et examiner la fibrose / splénomégalie du foie.

  4. iv)

    IRM et évaluation neurologique complète pour évaluer la fonction cérébelleuse en cas de symptômes neurologiques.

  5. v)

    Un examen ophtalmologique de base est essentiel pour rechercher des degrés mineurs de colobome, de rétinopathie, d’OMA. Des études de potentiel évoqué visuel peuvent être réalisées chez les nouveau-nés. Les études ERG peuvent être réalisées à partir de l’âge de 8 mois.

  6. vi)

    Analyses sanguines: fonction rénale (urée, créatinine), fonction hépatique (albumine, transaminases, bilirubine), numération formule sanguine complète (pour rechercher une anémie rénale) et études de coagulation (temps de prothrombine comme marqueur de la fonction hépatique et avant biopsie rénale, si nécessaire). Si l’insuffisance rénale est avancée, un dépistage de l’ostéodystrophie rénale, de l’hyperparathyroïdie et de l’acidose métabolique doit être effectué.

Tests génétiques

Après un conseil génétique approprié, la délétion de NPHP1 homozygote ou hétérozygote (trouvée dans environ 25% des cas) peut être facilement dépistée par PCR. D’autres gènes NPHP peuvent être testés par séquençage direct (voir http://www.orpha.net pour une liste de laboratoires). Une biopsie rénale ne devrait pas être nécessaire si un diagnostic génétique moléculaire peut être posé. Si un diagnostic moléculaire n’est pas disponible, une biopsie rénale peut être nécessaire pour confirmer ou exclure la NPHP (figure 2).

ESRF et prise en charge de la maladie

La préparation de l’ESRF (thérapie de remplacement rénal) et la prise en compte de la transplantation rénale doivent être entreprises lors des examens ultérieurs du patient, une fois le diagnostic posé. La NPHP ne se reproduit pas dans les reins transplantés. Le don de rein lié au vivant de membres de la famille non affectés, y compris de porteurs hétérozygotes (par exemple, les parents), est possible après une évaluation clinique. Une référence à la Fondation du syndrome de Joubert (http://www.joubertsyndrome.org/) et à d’autres organisations de soutien aux familles d’enfants handicapés (par exemple http://www.cafamily.org.uk/services.html ou http://www.orpha.net) peut être appropriée.

Diagnostic différentiel de la NPHP

La NPHP ne doit pas être confondue avec une maladie rénale polykystique autosomique dominante (ADPKD) caractérisée par des kystes rénaux bilatéraux et multiples entraînant une hypertrophie rénale au fil du temps, avec des manifestations extrarénales comprenant de simples kystes hépatiques, qui proviennent de l’épithélium biliaire.

La NPHP doit être distinguée de la maladie rénale kystique médullaire (MCKD), qui partage des apparences pathologiques au niveau macroscopique et microscopique. Cependant, contrairement à NPHP, MCKD est hérité dans un modèle autosomique dominant, et l’âge de l’ESRF est généralement plus tardif. Deux variantes différentes de MCKD sont connues, MCKD1 (le gène reste non identifié) et MCKD2 (secondaire à des mutations UMOD), avec un début médian de l’ESRD à 62 et 32 ans, 25 respectivement. Contrairement à la NPHP, la seule manifestation extra-rénale de MCKD est la survenue d’une hyperuricémie et de la goutte.25

Compte tenu de l’apparition prénatale/précoce de l’insuffisance rénale dans le NPHP infantile, il faut veiller à exclure l’insuffisance rénale polykystique autosomique récessive (ARPKD; Figure 2). Comme le NPHP, l’ARPKD peut se présenter dans une large distribution d’âge, de l’anténatal à l’âge adulte. L’échographie prénatale peut révéler des reins nettement élargis avec une échogencité accrue. Les microcystes rénaux et la dilatation fusiforme des canaux collecteurs sont typiques de l’ARPKD. L’atteinte hépatique est toujours présente dans l’ARPKD et peut être la caractéristique clinique prédominante, avec des voies biliaires intrahépatiques dilatées, une fibrose hépatique et une hypertension portale. Le défaut du gène se trouve dans le gène PKHD1, codant pour son produit protéique la fibrocystine (ou polyductine).26

Enfin, le syndrome de Bardet-Biedl (BBS) doit être pris en compte dans le diagnostic différentiel du NPHP (Figure 2). Le BBS est une autre ciliopathie affectant plusieurs systèmes d’organes.27 Les caractéristiques cliniques peuvent inclure l’obésité, des difficultés d’apprentissage, des malformations des voies génito-urinaires et des déformations des membres.28 Les lésions rénales peuvent inclure des kystes rénaux, une dysplasie, des défauts de concentration et une insuffisance rénale progressive.28 Histologiquement, une dilatation kystique des canaux collecteurs rénaux a été décrite, 29 rappelant la NPHP infantile.

Base moléculaire et génétique de la NPHP

Il existe un nombre croissant de gènes impliqués dans la NPHP. Ceux-ci seront brièvement examinés en termes de phénotype, de fréquence et d’associations de maladies les plus courantes. La NPHP est en grande partie héritée comme une maladie autosomique récessive avec des mutations / délétions de gènes uniques homozygotes ou des mutations hétérozygotes composées survenant dans un seul gène NPHP. Cela permet généralement d’effectuer un diagnostic moléculaire et un conseil génétique précis. Cependant, l’oligogénicité, où des variantes alléliques à plusieurs loci contribuent à la maladie, a été documentée pour la NPHP.30 De même, d’autres mutations du gène NPHP peuvent moduler le phénotype de manière épistatique.31 Ainsi, un large spectre de variants cliniques avec tout gène mutant est possible (tableau 3). Les protéines NPHP codées, appelées néphrocystines, possèdent généralement plusieurs domaines (Figure 3).

Tableau 3 Défauts génétiques sous-jacents à la PSNP, caractéristiques associées et autres phénotypes cliniques
Figure 3
 figure3

Protéines de néphrocystine et leurs domaines protéiques. Structure du domaine des protéines de néphrocystine. Les protéines de néphrocystine contiennent une variété variée de domaines protéiques et aucun motif commun ne peut être identifié. La néphrocystine-1, codée par NPHP1, est une protéine de 732 acides aminés (aa), qui possède un domaine de bobine enroulée N-terminal (CC) et un domaine d’homologie Src 3 (SH3). La néphrocystine-2 (alias inversine), codée par NPHP2 /INVS, est une protéine 1260 aa avec 16 répétitions d’ankyrine en tandem, deux domaines de liaison à la calmoduline (IQ). Il y a deux régions de boîte de destruction (D-box) (dont la première est la liaison Apc2) et un signal de localisation nucléaire bipartite (b-NLS) et un domaine de bobine enroulée putative (CC). La néphrocystine-3, codée par NPHP3, est une protéine 1330 aa, avec un domaine de bobine enroulée (CC), un domaine de répétition tétratricopeptidique (TPR) et un domaine de tubuline tyrosine ligase (TTL). Dans le TTL, un domaine STAND (ATPases de transduction de signal avec de nombreux domaines), que l’on peut trouver dans les NTPases à boucle P, est situé. La néphrocystine-4 (alias néphrorétinine), codée par NPHP4 est une protéine 1426 aa, dépourvue de domaines connus. Il y a une région riche en proline centrale. La néphrocystine-5, codée par NPHP5 / IQCB1 est une protéine 598 aa. Cette protéine possède deux sites de liaison à la calmoduline IQ, qui entourent un domaine de coil-coil (CC) putatif. La néphrocystine-6 (alias CEP290) est codée par NPHP6/CEP290. Il s’agit d’une protéine aa 2479 avec plusieurs domaines qui comprennent 13 domaines à bobine enroulée (CC); 3 domaines d’homologie de la tropomyosine (TM); 6 motifs de KID protéines RepA / Rep + (KID); un signal de localisation nucléaire bipartite (b-NLS); un motif de site de liaison ATP / GTP A (boucle p). L’étendue de l’homologie avec le Maintien Structurel des protéines chromosomiques (SMC) est également indiquée. AHI1 (alias Jouberin) est codé par AHI1 et est une protéine 1196 aa, qui contient un domaine d’homologie Src 3 (SH3), 6 domaines WD40 (WD40) et un domaine de bobine enroulée N-terminal. Le doigt de zinc de la famille GLIS 2 (alias nephrocystine-7) est une protéine 524 aa codée par GLIS2. Il contient 5 domaines à doigts de zinc (ZnF). RPGRIP1L (alias nephrocystin-8) est une protéine 1315 aa codée par RPGRIP1L. Les domaines protéiques comprennent 6 domaines à bobine enroulée (CC) et deux domaines de la région 2 (C2) conservée par la protéine kinase C. Le domaine C-terminal C2 médie l’interaction avec la néphrocystine-4. NEK8 (alias néphrocystine-9) est une protéine 692 aa avec une protéine sérine/thréonine kinases, un domaine catalytique (S-TKc) et un régulateur de la condensation chromosomique (RCC1), qui est hautement conservé tout au long de l’évolution.

NPHP1 et néphrocystine-1

NPHP1 a été le premier gène NPHP identifié, en utilisant des stratégies de clonage positionnel dans des familles consanguines.32, 33 Délétions homozygotes d’ADN de2250 kb dans la région 2q13 sont l’anomalie génétique la plus fréquente trouvée.34 D’autres mutations comprennent une hétérozygotie composée pour la délétion du gène NPHP1 combinée à une mutation ponctuelle unique dans le gène NPHP1. Les mutations NPHP1 représentent environ 25% des cas de NPHP. Les mutations NPHP1 peuvent être associées à des syndromes congénitaux de type OMA Cogan14 et Senior-loken35 et donnent également naissance à des phénotypes JSRD.31, 36

NPHP1 code pour un produit protéique nommé néphrocystine-1. La néphrocystine-1 a été localisée au cilium rénal primaire19 et aux jonctions d’adhésion des cellules épithéliales.37, 38 Plus récemment, la localisation du cil primaire a été affinée jusqu’à la zone de transition (à la base ciliaire) dans les épithéliums rénaux et respiratoires et jusqu’aux cils de connexion dans les cellules photoréceptrices.39 Le ciblage de la néphrocystine-1 sur la zone de transition des cils dépend de la phosphorylation de la caséine kinase 2 et d’une interaction avec le PACS-1.40 La néphrocystine-1 interagit également avec d’autres néphrocystines (Néphrocystine-2, -3, -4 et Jouberine16, 41, 42, 43, 44) et il est prouvé que ce complexe de protéines peut fonctionner dans de multiples emplacements intracellulaires, y compris le cil, les jonctions d’adhérences cellule–cellule et au niveau des adhérences focales.19, 37, 38, 44, 45 Dans le rein humain, la néphrocystine-1 est exprimée dans les canaux collecteurs rénaux.44

INVS/NPHP2 et inversine

Les mutations d’INVS/NPHP2 donnent lieu à une NPHP infantile.19 Ces mutations sont rares et représentent < 1% de tous les cas de NPHP dans le monde. Le gène code pour la protéine appelée inversine, qui a une distribution dynamique au cours du cycle cellulaire 46 et est exprimée dans les cils rénaux.19, 46, 47 Les mutations de l’INVS peuvent provoquer un situs inversus chez les patients atteints, et les animaux ko imitent la maladie humaine, avec de gros reins kystiques à un âge précoce, des malformations du situs inversus et des malformations hépatobiliaires.48 La rétinite pigmentaire est une association peu fréquente mais signalée avec des mutations de l’INVS.49 L’inversine semble jouer un rôle crucial dans la signalisation Wnt, agissant comme un commutateur entre les voies de signalisation Wnt canoniques et non canoniques50,51 et est nécessaire pour les mouvements d’extension convergents.50 Ceci suggère que l’inversine joue un rôle dans le développement du néphron et dans le maintien de l’architecture tubulaire. Cette capacité coordonnée des cellules épithéliales à se diviser et à se réorganiser pour former et maintenir des structures tubulaires repose sur la signalisation de polarité cellulaire plane (PCP). La signalisation PCP est médiée par des protéines associées au complexe primaire cils / corps basal, tel que l’inversin50, et sa perturbation peut sous-tendre la physiopathologie du développement des kystes.51

NPHP3 et néphrocystine-3

Les mutations de NPHP3 peuvent produire divers phénotypes. Les mutations ont été identifiées à l’origine chez un grand parent vénézuélien qui présentait une NPHP.16 Mutations de la NPHP3 ont été associées à une fibrose hépatique et à une dégénérescence rétinienne chez certaines personnes atteintes.16 Récemment, le phénotype des mutations NPHP3 a été élargi pour inclure le syndrome de Meckel-Gruber.18

NPHP3 code pour la néphrocystine-3, qui interagit avec la néphrocystine-116 et l’inversine, 18 et peut inhiber la signalisation Wnt canonique. Un modèle murin de NPHP de type 3, nommé pcy, présente une maladie rénale kystique qui répond au traitement par les agents aquarétiques / antagonistes des récepteurs de la vasopressine-2.52

NPHP4 et néphrocystine-4 (alias néphrorétinine)

NPHP4 code pour la néphrocystine-4 (alias néphrorétinine), une protéine hautement conservée qui interagit avec les complexes de néphrocystine-1,42 néphrocytsine-4 avec l’α-tubuline et se localise dans le cil primaire et les corps basaux.41 mutations NPHP4 peuvent provoquer une NPHP isolée, une NPHP avec RP et une NPHP avec OMA.53 Récemment, il a été rapporté que la néphrocystine-4 interagissait avec RPGRIP1L.24, 54

NPHP5 et néphrocystine-5

Le gène NPHP5/IQCB1 code pour la néphrocystine-5. Cette protéine contient deux sites de liaison à la calmoduline IQ, qui entourent un domaine de bobine enroulée. Semblable à l’inversine, la néphrocystine-5 interagit directement avec la calmoduline via ses domaines de QI, avec lesquels elle se colocalise au cil primaire et forme un complexe avec le RPGR.55 Le phénotype clinique des mutations NPHP5 est toujours associé à une dégénérescence rétinienne sévère (syndrome de Loken senior précoce).

NPHP6/CEP290 et néphrocystine-6

Le gène NPHP6 (alias CEP290) code pour la protéine néphrocystine-6. Les mutations de la NPHP6 représentent un spectre croissant de phénotypes cliniques qui incluent la NPHP isolée, le syndrome de Senior–Loken, JSRD, 56, 57 MKS22, 23 et BBS.58 Mutations de la NPHP6 ont également été décrites chez 21% des patients atteints d’ACV isolée, ce qui en fait l’anomalie génétique la plus fréquente pour l’ACV isolée.59 Un modèle murin, nommé rd16, présente une délétion in-frame dans Nphp6/Cep290 et imite ce phénotype, avec une dégénérescence rétinienne précoce, mais aucune maladie rénale ou cérébrale. La néphrocystine-6 interagit directement avec et active le facteur de transcription lié à l’AMPc, CREB2 (alias ATF4).56 Fait intéressant, des mutations hétérozygotes simples dans NPHP6 ont été décrites chez des individus atteints de NPHP qui ont des délétions homozygotes de NPHP1.31 De même, une mutation non-sens hétérozygote de NPHP6 a été décrite avec une mutation fausse sens hétérozygote de NPHP4 chez un individu atteint du syndrome de Loken Senior.57 Cette tendance à la digénicité et à l’oligogénicité a récemment été rapportée pour d’autres gènes NPHP.30, 60

NPHP7/GLIS2 et GLIS2

Le gène NPHP7/GLIS2 code pour le facteur de transcription à doigt de zinc de type Kruppel GLIS2 qui se localise à la fois sur les cils primaires et sur le noyau.61 Mutations ont été signalées dans une famille canadienne consanguine Oji-Crie dont les membres atteints présentaient une insuffisance rénale chronique isolée et précoce (à l’âge de 8 ans), mais qui demeure une cause génétique rare de la NPHP.61 Un modèle murin de perturbation Gli2 ciblée dans le rein révèle des taux accrus d’apoptose, avec atrophie tubulaire et fibrose.

NPHP8/RPGRIP1L et RPGRIP1L

Le gène RPGRIP1L code pour une protéine nommée protéine de type protéine 1 interagissant avec le régulateur de la GTPase de la rétinite pigmentaire (RPGRIP1L). Des mutations ont été initialement rapportées chez des fœtus atteints de MKS et des patients atteints de JSRD.24, 62 Des caractéristiques supplémentaires chez certains patients comprenaient une scoliose, une polydactylie, une agénésie hypophysaire et un déficit partiel en hormone de croissance, rappelant le syndrome de RHYNS.62 En ce qui concerne les mutations RPGRIP1L, certaines corrélations phénotype–génotype peuvent être établies car des mutations tronquantes homozygotes semblent provoquer MKS24,62 alors qu’une mutation tronquante hétérozygote ou une mutation faux sens homozygote provoque JSRD. RPGRIP1L est une protéine centrosomale qui interagit avec la néphrocystine-4. JSRD provoquant des mutations dans RPGRIP1L confèrent une perte d’interaction avec la néphrocystine-4.24

Un modèle de souris Ftm-/- (Fantom ou souris à bout fondu) représente l’inactivation de l’orthologue de souris Rpgrip1l (Ftm) et résume les anomalies cérébrales, rénales et hépatiques de JSRD et de MKS.

NPHP9/NEK8 et NEK8

Le gène NEK8 code pour la protéine NEK8 (jamais dans la kinase 8 liée à la mitose A). Des mutations ont été décrites dans deux familles avec NPHP et une famille consanguine avec NPHP infantile. Dans une famille de NPHP avec une mutation NPHP5 homozygote, qui explique le phénotype de la maladie, une seule mutation NEK8 hétérozygote a été trouvée.60 Ces résultats démontrent, d’une part, la rareté des mutations NEK8 et, d’autre part, que les mutations NEK8 peuvent contribuer à l’oligogénicité chez les patients atteints de NPHP. Le modèle de souris jck de la maladie rénale kystique contient une mutation faux sens (G448V) dans Nek8. Nek8 et la polycystine-2 forment ensemble un complexe protéique, ce qui ajoute du poids à l’argument selon lequel il existe des mécanismes communs sous-jacents à la NPHP et à l’ADPKD.63, 64

protéine AHI1 et AHI1/Jouberine

Le gène AHI1 (site d’intégration d’aide d’Abelson 1) code pour la protéine AHI1, également connue sous le nom de Jouberine. Des mutations dans AHI1 ont été initialement décrites chez des individus avec un phénotype JSRD, sans maladie rénale.65, 66 Par la suite, des mutations AHI1 ont été trouvées chez des individus atteints de NPHP67 et de dégénérescence rétinienne.68 Jouberin est localisée aux jonctions adhérentes, aux corps basaux et aux cils primaires.La jouberine 69 interagit avec la néphrocystine-1 et a été localisée dans le canal collecteur rénal.69

Autres gènes NPHP

Les mutations du gène NPHP1 représentent environ 25% de tous les cas de NPHP. Les neuf gènes restants se trouvent chacun dans 0,05 à 3% des cas, et ne représentent collectivement que 25% des cas supplémentaires de NPHP, ce qui signifie que de nombreux cas restent « non résolus ». Pour JSRD, au moins deux loci supplémentaires ont été signalés. Il s’agit de JBTS1 sur le chromosome 9q3470 et de JBTS2 (CORS2) sur le chromosome 11 (une grande région péricentromérique).71 Patients liés au locus JBTS2 ont souvent une maladie rénale dans le cadre de leur spectre de maladie. Très récemment, des mutations de l’ARL13B, qui code pour une protéine ciliaire, ont été trouvées chez des patients atteints de JS classique, sans phénotype rénal.72

Le rôle des cils primaires dans la NPHP

L’identification des causes génétiques de la NPHP a mis en évidence le paradigme selon lequel tous les produits protéiques des maladies rénales kystiques sont exprimés dans le complexe cil rénal primaire / corps basal.73 Le cil primaire est présent sur presque toutes les cellules du corps humain et est une projection de surface cellulaire qui agit comme une « antenne ». Cet organite s’étend du corps basal et est constitué d’un axonème comprenant neuf doublets microtubulaires. L’assemblage de l’axonème se produit par un processus appelé IFT où les protéines sont déplacées de haut en bas du cil.73 néphrocystines sont situées dans ce domaine sous-cellulaire ciliaire, où elles forment des complexes avec elles-mêmes et d’autres protéines apparentées, probablement pour faciliter les cascades de signalisation. On pense que les cils primaires détectent le flux luminal tubulaire (de l’urine) et régulent l’entrée du calcium (médiée par des canaux de polykystine-2).74 néphrocystines sont exprimées dans le cil de connexion de la cellule photoréceptrice de la rétine et les défauts sont ici en corrélation avec des défauts rétiniens et une dégénérescence, souvent associés à des mutations du gène NPHP. Des syndromes apparentés tels que le syndrome de Jeune et le syndrome d’Ellis van Creveld (EVC) sont restés fidèles au paradigme ciliaire. Le syndrome de Jeune est secondaire à des mutations dans la protéine IFT IFT8075 et les mutations EVC (avec EVC2) sous-tendent EVC, et code une protéine du corps ciliaire / basale.76

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