Microbica simbiosi e immunità

Clostridium difficile da campione di feci Photo Credit: CDC per la Salute Pubblica Libreria di Immagini

L’uomo tratto gastrointestinale (GI) è composto da bocca, faringe, esofago, stomaco, intestino tenue e intestino crasso, ed è un 9 metri di lunghezza tubo continuo; la più grande superficie esposta all’ambiente esterno. L’intestino offre nutrienti e protezione ai microbi, consentendo loro di prosperare con una comunità microbica intestinale di 1014 batteri benefici e patogeni, archaea, virus ed eucarioti. In cambio molti di questi microbi completa di funzioni importanti per l’host, tra cui la ripartizione di fibra e di produzione di vitamine, microbi intestinali hanno almeno un ruolo nella produzione di vitamine come le vitamine A, B2, B3, B5, B12, C, D e K.

Nell’intestino, il sistema immunitario entra in contatto con un gran numero di microbi, benefiche e patogeni. Il sistema immunitario è in grado di proteggere l’ospite da questi microbi patogeni senza avviare risposte immunitarie inutili e dannose agli stimoli. Il microbiota gastrointestinale ha un effetto diretto sulle risposte immunitarie del corpo umano. significato un microbiota regolare è necessario per un sistema immunitario ospite sano come il corpo è più suscettibile alle malattie infettive e non infettive.

Regolazione delle risposte immunitariemodifica

I batteri commensali nel tratto gastrointestinale sopravvivono nonostante l’abbondanza di cellule immunitarie locali. L’omeostasi nell’intestino richiede la stimolazione dei recettori toll-like da parte dei microbi commensali. Quando i topi sono allevati in condizioni prive di germi, mancano di anticorpi circolanti e non possono produrre muco, proteine antimicrobiche o cellule T della mucosa. Inoltre, i topi allevati in condizioni prive di germi mancano di tolleranza e spesso soffrono di reazioni di ipersensibilità. La maturazione del tratto gastrointestinale è mediata dai recettori di riconoscimento del modello (PRRs), che riconoscono i modelli molecolari associati all’agente patogeno non auto (PAMPs) compresi i componenti della parete cellulare batterica e gli acidi nucleici. Questi dati suggeriscono che i microbi commensali aiutano nell’omeostasi intestinale e nello sviluppo del sistema immunitario.

Per prevenire l’attivazione costante delle cellule immunitarie e l’infiammazione risultante, gli ospiti e i batteri si sono evoluti per mantenere l’omeostasi intestinale e lo sviluppo del sistema immunitario. Ad esempio, il simbionte umano Bacteroides fragilis produce polisaccaride A (PSA), che si lega al recettore toll-like 2 (TLR-2) sulle cellule T CD4+. Mentre la segnalazione TLR2 può attivare la clearance dei peptidi, il PSA induce una risposta antinfiammatoria quando si lega a TLR2 sulle cellule T CD4+. Attraverso il legame TLR2, il PSA sopprime le risposte pro-infiammatorie TH17, promuovendo la tolleranza e stabilendo la colonizzazione intestinale commensale.

I microbi intestinali commensali creano una varietà di metaboliti che legano i recettori degli idrocarburi arilici (AHR). L’AHR è un fattore di trascrizione legante-inducibile trovato in cellule immunitarie ed epiteliali ed il legame di AHR è richiesto per l’attivazione immune normale poichè la mancanza di AHR che lega è stata indicata per causare sopra l’attivazione delle cellule immuni. Questi metaboliti microbici sono cruciali per proteggere l’ospite dall’infiammazione inutile nell’intestino.

Sviluppo di tessuti linfoidi isolatimodifica

I microbi innescano lo sviluppo di follicoli linfoidi isolati nell’intestino tenue di esseri umani e topi, che sono siti di risposta immunitaria della mucosa. I follicoli linfoidi isolati (ILF) raccolgono gli antigeni attraverso le cellule M, sviluppano i centri germinali e contengono molte cellule B. I batteri commensali gram-negativi innescano lo sviluppo di follicoli linfoidi inducibili rilasciando peptidogilcani contenenti acido diaminopimelico durante la divisione cellulare. I peptidoglicani si legano al recettore NOD1 sulle cellule epiteliali intestinali. Di conseguenza, le cellule epiteliali intestinali esprimono il ligando chemochina 20 (CCL20) e la Beta defensina 3. CCL20 e Beta-defensina 3 attivano le cellule che mediano lo sviluppo di tessuti linfoidi isolati, comprese le cellule induttori del tessuto linfoide e le cellule organizzatore del tessuto linfoide.

Inoltre, ci sono altri meccanismi con cui i commensali promuovono la maturazione dei follicoli linfoidi isolati. Per esempio, i prodotti commensali dei batteri legano a TLR2 e TLR4, che provoca la trascrizione mediata NF-kB di TNF, che è richiesta per la maturazione dei follicoli linfoidi isolati maturi.

Protezione contro i patogeni

I microbi possono prevenire la crescita di agenti patogeni dannosi alterando il pH, consumando i nutrienti necessari per la sopravvivenza dei patogeni e secernendo tossine e anticorpi che inibiscono la crescita di agenti patogeni.

Immunoglobulina AEdit

IgA impedisce l’ingresso e la colonizzazione di batteri patogeni nell’intestino. Può essere trovato come monomero, dimero o tetramero, permettendogli di legare più antigeni contemporaneamente. IgA ricopre le superfici batteriche e virali patogene (esclusione immunitaria), prevenendo la colonizzazione bloccando il loro attaccamento alle cellule della mucosa e può anche neutralizzare i PAMPs. IgA promuove lo sviluppo di cellule T regolatorie TH17 e FOXP3+. Data la sua funzione critica nel tratto gastrointestinale, il numero di plasmacellule secernenti IgA nel digiuno è maggiore della popolazione plasmacellulare totale del midollo osseo, della linfa e della milza combinati.

I segnali derivati dal microbiota reclutano plasmacellule secernenti IgA nei siti della mucosa. Ad esempio, i batteri sulle superfici apicali delle cellule epiteliali sono fagocitati da cellule dendritiche situate sotto i cerotti di peyer e nella lamina propria, portando alla differenziazione delle cellule B in plasmacellule che secernono IgA specifiche per i batteri intestinali. Il ruolo dei segnali derivati dal microbiota nel reclutamento di plasmacellule secernenti IgA è stato confermato in esperimenti con topi senza patogeni specifici trattati con antibiotici e MYD88 KO, che hanno commensali limitati e una ridotta capacità di rispondere ai commensali. Il numero di plasmacellule CD11b+ IgA+ intestinali è stato ridotto in questi topi, suggerendo il ruolo dei commensali nel reclutamento di plasmacellule secernenti IgA. Sulla base di questa evidenza i microbi commensali possono proteggere l’ospite da agenti patogeni dannosi stimolando la produzione di IgA.

Peptidi antimicrobicimodifica

Nisin aminoacido struttura Photo Credit: Cacattila

I membri del microbiota sono in grado di produrre peptidi antimicrobici, proteggendo gli esseri umani dall’eccessiva infiammazione intestinale e dalle malattie associate ai microbi. Vari commensali (principalmente batteri Gram-positivi), secernono batteriocine, peptidi che si legano ai recettori su cellule bersaglio strettamente correlate, formando canali e pori permeabili agli ioni nella parete cellulare. L’efflusso risultante dei metaboliti e del contenuto cellulare e la dissipazione dei gradienti ionici causano la morte cellulare batterica. Tuttavia, le batteriocine possono anche indurre la morte traslocando nello spazio periplasmico e scindendo il DNA in modo non specifico (colicina E2), inattivando il ribosoma (colicina E3), inibendo la sintesi del peptidoglicano, un componente importante della parete cellulare batterica (colicina M).

Le batteriocine hanno un immenso potenziale per trattare le malattie umane. Ad esempio, la diarrea nell’uomo può essere causata da una varietà di fattori, ma è spesso causata da batteri come il Clostridium difficile. Il ceppo di microbispora ATCC PTA-5024 secerne la microbisporicina batteriocina, che uccide i clostridi mirando alla sintesi delle prostaglandine. Inoltre, le batteriocine sono particolarmente promettenti a causa della loro differenza nei meccanismi rispetto agli antibiotici, il che significa che molti batteri resistenti agli antibiotici non sono resistenti a queste batteriocine. Ad esempio, la crescita in vitro di S meticillina-resistente. aureus (MRSA) è stato inibito dalla batteriocina nisina A, prodotta da Lactococcus lactis. La nisina A inibisce lo S. aureus resistente alla meticillina legandosi al precursore della sintesi della parete cellulare batterica, lipid II. Ciò ostacola la capacità di sintetizzare la parete cellulare, con conseguente aumento della permeabilità della membrana, interruzione dei gradienti elettrochimici e possibile morte.

Fortificazione fucoseEdit

L’epitelio intestinale nell’uomo è rinforzato con carboidrati come fucosio espressi sulla superficie apicale delle cellule epiteliali. Bacteroides thetaiotaomicron, una specie batterica nell’ileo e nel colon, stimola il gene che codifica fucosio, Fut2, nelle cellule epiteliali intestinali. In questa interazione mutualistica, la barriera epiteliale intestinale è fortificata e gli esseri umani sono protetti contro l’invasione di microbi distruttivi, mentre i benefici di B. thetaiotaomicron a causa di esso possono utilizzare fucosio per la produzione di energia e il suo ruolo nella regolazione del gene batterico.

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