Mikrobielle Symbiose und Immunität

Clostridium difficile aus Stuhlprobe Bildnachweis: CDC Public Health Image Library

Der menschliche Gastrointestinaltrakt (GI-Trakt) besteht aus Mund, Rachen, Speiseröhre, Magen, Dünndarm und Dickdarm und ist ein 9 Meter langer durchgehender Schlauch. die größte Körperoberfläche, die der äußeren Umgebung ausgesetzt ist. Der Darm bietet Mikroben Nährstoffe und Schutz und ermöglicht ihnen, mit einer Darmmikrobengemeinschaft von 1014 nützlichen und pathogenen Bakterien, Archaeen, Viren und Eukaryoten zu gedeihen. Im Gegenzug erfüllen viele dieser Mikroben wichtige Funktionen für den Wirt, einschließlich des Abbaus von Ballaststoffen und der Produktion von Vitaminen, wobei Darmmikroben zumindest eine Rolle bei der Produktion von Vitaminen wie A, B2, B3, B5, B12, C, D und K spielen.

Im menschlichen Darm kommt das Immunsystem mit einer großen Anzahl von fremden Mikroben in Kontakt, die sowohl nützlich als auch pathogen sind. Das Immunsystem ist in der Lage, den Wirt vor diesen pathogenen Mikroben zu schützen, ohne unnötige und schädliche Immunantworten auf Reize auszulösen. Die gastrointestinale Mikrobiota hat einen direkten Einfluss auf die Immunantwort des menschlichen Körpers. dies bedeutet, dass eine regelmäßige Mikrobiota für ein gesundes Wirtsimmunsystem notwendig ist, da der Körper anfälliger für infektiöse und nicht infektiöse Krankheiten ist.

Regulation der Immunantwortenbearbeiten

Kommensale Bakterien im Magen-Darm-Trakt überleben trotz der Fülle lokaler Immunzellen. Homöostase im Darm erfordert die Stimulation von Toll-like-Rezeptoren durch kommensale Mikroben. Wenn Mäuse unter keimfreien Bedingungen aufgezogen werden, fehlt es ihnen an zirkulierenden Antikörpern und sie können keinen Schleim, keine antimikrobiellen Proteine oder Schleimhautt-Zellen produzieren. Darüber hinaus haben Mäuse, die unter keimfreien Bedingungen aufgezogen wurden, keine Toleranz und leiden häufig unter Überempfindlichkeitsreaktionen. Die Reifung des Gastrointestinaltrakts wird durch Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) vermittelt, die nicht-Selbst-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) einschließlich bakterieller Zellwandkomponenten und Nukleinsäuren erkennen. Diese Daten legen nahe, dass kommensale Mikroben die Darmhomöostase und die Entwicklung des Immunsystems unterstützen.

Um die ständige Aktivierung von Immunzellen und die daraus resultierende Entzündung zu verhindern, haben sich Wirte und Bakterien entwickelt, um die Darmhomöostase und die Entwicklung des Immunsystems aufrechtzuerhalten. Zum Beispiel produziert der menschliche Symbiont Bacteroides fragilis Polysaccharid A (PSA), das an Toll-like-Rezeptor 2 (TLR-2) auf CD4 + T-Zellen bindet. Während die TLR2-Signalisierung die Clearance von Peptiden aktivieren kann, induziert PSA eine entzündungshemmende Reaktion, wenn es an TLR2 auf CD4 + T-Zellen bindet. Durch TLR2-Bindung unterdrückt PSA proinflammatorische TH17-Reaktionen, fördert die Toleranz und etabliert eine kommensale Darmkolonisation.

Kommensale Darmmikroben bilden eine Vielzahl von Metaboliten, die Arylkohlenwasserstoffrezeptoren (AHR) binden. AHR ist ein ligand-induzierbarer Transkriptionsfaktor, der in Immun- und Epithelzellen vorkommt, und die Bindung von AHR ist für eine normale Immunaktivierung erforderlich, da gezeigt wurde, dass das Fehlen einer AHR-Bindung zu einer Überaktivierung von Immunzellen führt. Diese mikrobiellen Metaboliten sind entscheidend, um den Wirt vor unnötigen Entzündungen im Darm zu schützen.

Entwicklung isolierter lymphatischer Gewebebearbeiten

Mikroben lösen die Entwicklung isolierter lymphatischer Follikel im Dünndarm von Menschen und Mäusen aus, die Stellen der Schleimhautimmunantwort sind. Isolierte Lymphfollikel (ILFs) sammeln Antigene durch M-Zellen, entwickeln Keimzentren und enthalten viele B-Zellen. Gramnegative Kommensalbakterien lösen die Entwicklung induzierbarer lymphoider Follikel aus, indem sie während der Zellteilung Diaminopimelinsäure enthaltende Peptidogylkane freisetzen. Die Peptidoglykane binden an den NOD1-Rezeptor auf Darmepithelzellen. Infolgedessen exprimieren die Darmepithelzellen den Chemokinliganden 20 (CCL20) und Beta-Defensin 3. CCL20 und Beta-Defensin 3 aktivieren Zellen, die die Entwicklung isolierter lymphatischer Gewebe vermitteln, einschließlich lymphoider Gewebeinduktionszellen und lymphoider Gewebeorganisatorzellen.

Darüber hinaus gibt es andere Mechanismen, durch die Kommensale die Reifung isolierter lymphatischer Follikel fördern. Beispielsweise binden kommensale Bakterienprodukte an TLR2 und TLR4, was zu einer NF-kB-vermittelten Transkription von TNF führt, die für die Reifung reifer isolierter Lymphfollikel erforderlich ist.

Schutz vor Pathogenenbearbeiten

Mikroben können das Wachstum schädlicher Krankheitserreger verhindern, indem sie den pH-Wert verändern, Nährstoffe aufnehmen, die für das Überleben von Krankheitserregern erforderlich sind, und Toxine und Antikörper absondern, die das Wachstum von Krankheitserregern hemmen.

Immunglobulin AEdit

IgA verhindert den Eintritt und die Besiedlung pathogener Bakterien im Darm. Es kann als Monomer, Dimer oder Tetramer gefunden werden, wodurch es mehrere Antigene gleichzeitig binden kann. IgA beschichtet pathogene bakterielle und virale Oberflächen (Immunausschluss), verhindert die Besiedlung, indem es ihre Anhaftung an Schleimhautzellen blockiert, und kann auch PAMPs neutralisieren. IgA fördert die Entwicklung von TH17- und FOXP3 + -regulatorischen T-Zellen. Aufgrund seiner kritischen Funktion im Magen-Darm-Trakt ist die Anzahl der IgA-sekretierenden Plasmazellen im Jejunum größer als die Gesamtplasmazellpopulation von Knochenmark, Lymphe und Milz zusammen.

Mikrobiota-abgeleitete Signale rekrutieren IgA-sekretierende Plasmazellen an Schleimhautstellen. Zum Beispiel werden Bakterien auf den apikalen Oberflächen von Epithelzellen von dendritischen Zellen phagozytiert, die sich unter Peyers Flecken und in der Lamina propria befinden, was letztendlich zur Differenzierung von B-Zellen in Plasmazellen führt, die für Darmbakterien spezifisches IgA absondern. Die Rolle von Mikrobiota-abgeleiteten Signalen bei der Rekrutierung von IgA-sekretierenden Plasmazellen wurde in Experimenten mit mit Antibiotika behandelten spezifisch pathogenfreien und MyD88 KO-Mäusen bestätigt, die begrenzte Kommensale und eine verminderte Fähigkeit haben, auf Kommensale zu reagieren. Die Anzahl der intestinalen CD11b + IgA + -Plasmazellen war bei diesen Mäusen reduziert, was auf die Rolle von Kommensalen bei der Rekrutierung von IgA-sekretierenden Plasmazellen hindeutet. Basierend auf diesen Beweisen können kommensale Mikroben den Wirt vor schädlichen Krankheitserregern schützen, indem sie die IgA-Produktion stimulieren.

Antimikrobielle Peptidebearbeiten

Nisin Aminosäure Struktur Bildnachweis: Cacattila

Mitglieder der Mikrobiota sind in der Lage, antimikrobielle Peptide zu produzieren, die den Menschen vor übermäßigen Darmentzündungen und mikrobiell assoziierten Krankheiten schützen. Verschiedene Kommensale (hauptsächlich grampositive Bakterien) sezernieren Bakteriocine, Peptide, die an Rezeptoren auf eng verwandten Zielzellen binden und ionenpermeable Kanäle und Poren in der Zellwand bilden. Der resultierende Ausfluss von Metaboliten und Zellinhalten und die Dissipation von Ionengradienten verursacht den bakteriellen Zelltod. Bakteriocine können jedoch auch den Tod induzieren, indem sie in den periplasmatischen Raum translozieren und DNA unspezifisch spalten (Colicin E2), das Ribosom inaktivieren (Colicin E3) und die Synthese von Peptidoglycan, einem Hauptbestandteil der Bakterienzellwand, hemmen (Colicin M).

Bakteriocine haben ein immenses Potenzial, menschliche Krankheiten zu behandeln. Beispielsweise kann Durchfall beim Menschen durch eine Vielzahl von Faktoren verursacht werden, wird jedoch häufig durch Bakterien wie Clostridium difficile verursacht. Der Microbispora-Stamm ATCC PTA-5024 sezerniert das Bakteriocin Microbisporicin, das Clostridien abtötet, indem es auf die Prostaglandinsynthese abzielt. Darüber hinaus sind Bakteriocine aufgrund ihrer unterschiedlichen Mechanismen im Vergleich zu Antibiotika besonders vielversprechend, was bedeutet, dass viele antibiotikaresistente Bakterien gegen diese Bakteriocine nicht resistent sind. Zum Beispiel in vitro Wachstum von Methicillin-resistentem S. aureus (MRSA) wurde durch das von Lactococcus lactis produzierte Bakteriocin Nisin A gehemmt. Nisin A hemmt Methicillin-resistenten S. aureus durch Bindung an den Vorläufer der bakteriellen Zellwandsynthese, Lipid II. Dies behindert die Fähigkeit, die Zellwand zu synthetisieren, was zu einer erhöhten Membranpermeabilität, einer Störung elektrochemischer Gradienten und einem möglichen Tod führt.

Anreicherung fucoseEdit

Das Darmepithel beim Menschen ist mit Kohlenhydraten wie Fucose verstärkt, die auf der apikalen Oberfläche von Epithelzellen exprimiert werden. Bacteroides thetaiotaomicron, eine Bakterienart im Ileum und Dickdarm, stimuliert das Gen, das Fucose, Fut2, in Darmepithelzellen kodiert. In dieser wechselseitigen Interaktion wird die Darmepithelbarriere gestärkt und der Mensch vor dem Eindringen zerstörerischer Mikroben geschützt, während B. thetaiotaomicron davon profitiert, weil es Fucose zur Energieproduktion und seine Rolle bei der bakteriellen Genregulation nutzen kann.

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