Mikrobiell symbios och immunitet

Clostridium difficile från avföringsprov Fotokredit: CDC Public Health Image Library

den mänskliga mag-tarmkanalen (GI-kanalen) består av munnen, svalget, matstrupen, magen, tunntarmen och tjocktarmen och är ett 9 meter långt kontinuerligt rör; den största kroppsytan som utsätts för den yttre miljön. Tarmen erbjuder näringsämnen och skydd mot mikrober, så att de kan trivas med en intestinal mikrobiell gemenskap av 1014 fördelaktiga och patogena bakterier, archaea, virus och eukaryoter. I gengäld kompletterar många av dessa mikrober viktiga funktioner för värden inklusive nedbrytning av fiber och produktion av vitaminer där tarmmikrober har åtminstone en roll i produktionen av vitaminer som A, B2, B3, B5, B12, C, D och K.

i människans tarm immunsystemet kommer i kontakt med ett stort antal utländska mikrober, både fördelaktiga och patogena. Immunsystemet kan skydda värden från dessa patogena mikrober utan att starta onödiga och skadliga immunsvar mot stimuli. Den gastrointestinala mikrobioten har en direkt effekt på människokroppens immunsvar. det betyder att en vanlig mikrobiota är nödvändig för ett hälsosamt värdimmunsystem eftersom kroppen är mer mottaglig för smittsamma och icke-infektionssjukdomar.

reglering av immunsvarredigera

kommensala bakterier i mag-tarmkanalen överlever trots överflödet av lokala immunceller. Homeostas i tarmen kräver stimulering av tollliknande receptorer av kommensala mikrober. När möss lyfts upp i bakteriefria förhållanden saknar de cirkulerande antikroppar och kan inte producera slem, antimikrobiella proteiner eller slemhinnor T-celler. Dessutom saknar möss uppvuxna i bakteriefria tillstånd tolerans och lider ofta av överkänslighetsreaktioner. Mognad av GI-kanalen medieras av mönsterigenkänningsreceptorer (PRRs), som känner igen icke-självpatogenassocierade molekylära mönster (PAMPs) inklusive bakteriella cellväggskomponenter och nukleinsyror. Dessa data tyder på att kommensala mikrober hjälper till med tarmhomeostas och utveckling av immunsystemet.

för att förhindra konstant aktivering av immunceller och resulterande inflammation har värdar och bakterier utvecklats för att upprätthålla intestinal homeostas och immunsystemutveckling. Till exempel producerar den mänskliga symbiont Bacteroides fragilis polysackarid A (PSA), som binder till toll-liknande receptor 2 (TLR-2) på CD4+ T-celler. Medan TLR2-signalering kan aktivera clearance av peptider inducerar PSA ett antiinflammatoriskt svar när det binder till TLR2 på CD4+ T-celler. Genom TLR2-bindning undertrycker PSA proinflammatoriska TH17-svar, främjar tolerans och etablerar kommensal tarmkolonisering.

kommensala tarmmikrober skapar en mängd metaboliter som binder arylkolvätereceptorer (AHR). AHR är en ligandinducerbar transkriptionsfaktor som finns i immun-och epitelceller och bindning av AHR krävs för normal immunaktivering eftersom bristen på AHR-bindning har visat sig orsaka överaktivering av immunceller. Dessa mikrobiella metaboliter är avgörande för att skydda värden från onödig inflammation i tarmen.

utveckling av isolerad lymfoid vävnadredigera

mikrober utlöser utveckling av isolerade lymfoida folliklar i tunntarmen hos människor och möss, som är platser för mukosalt immunsvar. Isolerade lymfoida folliklar (Ilf) samlar antigener genom M-celler, utvecklar germinala centra och innehåller många B-celler. Gramnegativa kommensala bakterier utlöser utvecklingen av inducerbara lymfoida folliklar genom att frigöra peptidogylkaner innehållande diaminopimelsyra under celldelning. Peptidoglykanerna binder till NOD1-receptorn på tarmepitelceller. Som ett resultat uttrycker tarmepitelcellerna kemokinligand 20 (CCL20) och Beta defensin 3. CCL20 och Beta-defensin 3 aktiverar celler som förmedlar utvecklingen av isolerade lymfoida vävnader, inklusive lymfoida vävnadsinducerande celler och lymfoida vävnadsorganisatörceller.

dessutom finns det andra mekanismer genom vilka kommensaler främjar mognad av isolerade lymfoida folliklar. Till exempel binder kommensala bakterieprodukter till TLR2 och TLR4, vilket resulterar i NF-kB-medierad transkription av TNF, vilket krävs för mognad av mogna isolerade lymfoida folliklar.

skydd mot patogenerredigera

mikrober kan förhindra tillväxt av skadliga patogener genom att ändra pH, konsumera näringsämnen som krävs för patogenöverlevnad och utsöndra toxiner och antikroppar som hämmar tillväxten av patogener.

Immunoglobulin AEdit

Iga förhindrar inträde och kolonisering av patogena bakterier i tarmen. Det kan hittas som en monomer, dimer eller tetramer, så att den kan binda flera antigener samtidigt. Iga täcker patogena bakteriella och virala ytor (immunuteslutning), förhindrar kolonisering genom att blockera deras bindning till slemhinneceller och kan också neutralisera PAMPs. Iga främjar utvecklingen av Th17 och FOXP3+ regulatoriska T-celler. Med tanke på dess kritiska funktion i GI-kanalen är antalet iga-utsöndrande plasmaceller i jejunum större än den totala plasmacellpopulationen i benmärgen, lymfen och mjälten tillsammans.

mikrobiota-härledda signaler rekryterar iga-utsöndrande plasmaceller till slemhinnor. Till exempel fagocyteras bakterier på epitelcellernas apikala ytor av dendritiska celler som ligger under Peyers fläckar och i lamina propria, vilket i slutändan leder till differentiering av B-celler i plasmaceller som utsöndrar iga-specifika för tarmbakterier. Rollen av mikrobiota-härledda signaler vid rekrytering av IgA-utsöndrande plasmaceller bekräftades i experiment med antibiotikabehandlade specifika patogenfria och MyD88 KO-möss, som har begränsade kommensaler och minskad förmåga att svara på kommensaler. Antalet intestinala CD11b+ iga + plasmaceller reducerades i dessa möss, vilket tyder på kommensals roll vid rekrytering av IgA-utsöndrande plasmaceller. Baserat på detta bevis kan kommensala mikrober skydda värden från skadliga patogener genom att stimulera iga-produktion.

antimikrobiell peptideredigera

Nisin aminosyra struktur Foto Kredit: Cacattila

medlemmar av mikrobiota kan producera antimikrobiella peptider, skydda människor från överdriven tarminflammation och mikrobiella associerade sjukdomar. Olika kommensaler (främst grampositiva bakterier) utsöndrar bakteriociner, peptider som binder till receptorer på närbesläktade målceller och bildar jonpermeabla kanaler och porer i cellväggen. Det resulterande utflödet av metaboliter och cellinnehåll och avledning av jongradienter orsakar bakteriell celldöd. Bakteriociner kan emellertid också inducera död genom att translokera in i det periplasmiska utrymmet och klyva DNA icke-specifikt (colicin E2), inaktivera ribosomen (colicin E3), hämma syntesen av peptidoglykan, en huvudkomponent i bakteriecellväggen (colicin M).

bakteriociner har enorm potential att behandla mänsklig sjukdom. Till exempel kan diarre hos människor orsakas av olika faktorer, men orsakas ofta av bakterier som Clostridium difficile. Microbispora stam ATCC PTA – 5024 utsöndrar bakteriocin microbisporicin, som dödar Clostridia genom att rikta prostaglandinsyntes. Dessutom är bakteriociner särskilt lovande på grund av deras skillnad i mekanismer än antibiotika, vilket innebär att många antibiotikaresistenta bakterier inte är resistenta mot dessa bakteriociner. Till exempel in vitro-tillväxt av meticillinresistent S. aureus (MRSA) hämmades av bakteriocin nisin A, producerat av Lactococcus lactis. Nisin a hämmar meticillinresistent S. aureus genom att binda till föregångaren till bakteriell cellväggssyntes, lipid II. Detta hindrar förmågan att syntetisera cellväggen, vilket resulterar i ökad membranpermeabilitet, störning av elektrokemiska gradienter och eventuell död.

Fortification fucoseEdit

tarmepitelet hos människor förstärks med kolhydrater som fukos uttryckt på epitelcellernas apikala yta. Bacteroides thetaiotaomicron, en bakterieart i ileum och kolon, stimulerar genen som kodar för fukos, Fut2, i tarmepitelceller. I denna mutualistiska interaktion förstärks tarmepitelbarriären och människor skyddas mot invasion av destruktiva mikrober, medan B. thetaiotaomicron fördelar på grund av det kan använda fukos för energiproduktion och dess roll i bakteriell genreglering.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.